Почему не все врачи знают эту болезнь? Невролог – о миодистрофии Дюшенна

О таком редком и тяжелом генетическом заболевании, как прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, практически не говорят в России. Не только родители, но и многие врачи сталкиваются с ним впервые и плохо понимают, что делать с больными детьми. Между тем в настоящее время проводятся десятки международных исследований, направленных на поиски лечения.

О том, как и почему возникает это заболевание, с какими трудностями можно столкнуться при диагностике и существует ли лекарство от страшного недуга, в интервью m24.ru рассказал и.о. руководителя Детского нервно-мышечного центра НИКИ педиатрии кандидат медицинских наук Дмитрий Влодавец.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– Расскажите о заболевании, как оно проявляется и на что родителям стоит обратить внимание, чтобы вовремя его обнаружить?

– По последним данным, с миопатией Дюшенна рождается один из 5000 мальчиков, а не один из 3000, как было принято считать раньше. Если переложить эту статистику на такой крупный город, как Москва, где за год рождаются около 100 тысяч детей, то каждый год должно рождаться 10 детей с миопатией Дюшенна. В среднем болезнь начинает проявляться в возрасте пяти лет. Дети испытывают значительные сложности при ходьбе, быстро устают, им сложно подниматься по лестнице, а при вставании с пола они применяют миопатические приемы Говерса (вставание "лесенкой"). Еще один важный симптом – большие голени. Члены семьи поначалу радуются, думая, что ребенок растет спортсменом, однако вскоре оказывается, что это не так.

– То есть ребенок полностью здоров и вдруг резко в пять лет начинает проявляться заболевание?

– Не совсем. Минимальные проявления обычно встречаются раньше, но могут просто остаться без внимания. Если же родителей подробно расспросить, как ребенок вел себя на детской площадке или во время повседневной двигательной активности, то выясняется, что он, например, так и не научился приседать, или медленно бегал, или не мог подпрыгнуть… Только у 10 процентов пациентов встречается инфантильный тип заболевания, при котором явные клинические проявления возникают с самого рождения. В этом случае ребенок уже на первом году жизни слабый, вялый, позже других начинает ходить, позже приобретает моторные навыки.

– И как в дальнейшем развивается заболевание?

– К сожалению, болезнь довольно быстро прогрессирует. У мальчиков со временем формируется гиперлордоз в поясничном отделе позвоночника (выгибание), возникает остеопороз (снижение плотности костей), контрактуры суставов (ограничение подвижности). В среднем уже в 8–12 лет ребята теряют способность к самостоятельному передвижению. Хотя все зависит от индивидуальных особенностей. Есть мальчики, которые уже в шесть лет садятся в инвалидное кресло, а есть такие, которые ходят и в 15–16 лет.

Когда пациенты теряют возможность самостоятельно передвигаться, у них формируются новые контрактуры, в том числе коленные, тазобедренные, локтевые, межфаланговые. Еще одной проблемой становится искривление позвоночника. Ведь мальчики все равно учатся в школе, что-то пишут, читают, и, если осанка нарушена, у них может сформироваться S-образный сколиоз, который иногда требует хирургического вмешательства.
У 70 процентов пациентов к 15 годам формируется кардиомиопатия, а затем возникает прогрессирующая сердечная и дыхательная недостаточность, отчего они и погибают в возрасте 15–25 лет. Здесь также стоит отметить, что все индивидуально и некоторые пациенты доживают и до 30–40 лет.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– Но почему у детей возникает эта болезнь? Что запускает генетический механизм, приводящий к столь тяжелым последствиям?

– Миодистрофия Дюшенна – это генетическое заболевание, связанное с нарушением синтеза белка дистрофина, который необходим для правильной работы наших мышц. Заболевание наследуется по X-сцепленному типу наследования, так как ген, отвечающий за выработку белка дистрофина, находится на Х-хромосоме. По молекулярным меркам это ген-великан, он состоит из 79 кусочков – экзонов. При наличии мутации в этом гене белок дистрофин в клетках мышц не синтезируется, мышечная ткань постепенно гибнет и замещается жировой и соединительной. В 60 процентах случаев мутация представляет собой делецию (потерю) или дупликацию (удвоение) одного или нескольких экзонов. В остальных случаях мы имеем дело с точечными мутациями.

– А почему миодистрофией Дюшенна болеют только мальчики?

– Дело в том, что в кариотипе мужчины присутствует только одна X-хромосома, которую он получает от матери. И если он получил Х-хромосому с поврежденным геном, то дистрофин у него в организме вырабатываться не будет, соответственно, проявится миодистрофия. У женщины всегда есть две X-хромосомы. И если на одной из них находится больной ген, то вторая здорова и производит дистрофин, поэтому заболевание не проявляется.
Но не всегда мальчик получает больной ген от мамы. Примерно в 40 процентах случаев мутация возникает спонтанно в момент зачатия, при этом ни один родитель не является носителем.

– Я читала, что существует не такая тяжелая форма этого заболевания, которая называется формой Беккера. В чем ее отличие на генетическом уровне?

– Дело в том, что экзоны имеют разную форму. Мы можем представить ген дистрофина как пазл из 79 кусочков, вытянутых в один ряд. Если в гене отсутствуют, например, 51, 52 и 53-й экзоны, то 50-й уже не сможет соединиться с 54-м. Синтез белка начинается, доходит до 50-го экзона и останавливается. Это называется нарушением рамки считывания и вызывает как раз миопатию Дюшенна. Но иногда рамка считывания восстанавливается самой природой. Например, в гене произошла потеря 20-го и 21-го экзонов, но форма 19-го экзона такова, что он может соединиться с 22-м. Синтез белка идет до конца, и получается немного укороченный, но вполне функциональный белок дистрофин. Такой белок тоже работает, и заболевание протекает в более сохранной форме, которая называется формой Беккера. Она встречается реже, примерно у одного на 20 000 новорожденных мальчиков. Заболевание протекает легче, мышечная слабость возникает гораздо позднее. Например, одному из моих пациентов с формой Беккера уже 36 лет и он живет нормальной жизнью. У него есть семья, он водит машину, работает на хорошей работе. Но у этих пациентов может быть более выражена кардиомиопатия. Бывает, что к 18 годам приходится делать пересадку сердца.

– Вернемся к диагностике. Если у родителей есть подозрение на то, что у ребенка миодистрофия Дюшенна, куда им идти и какие сдавать анализы?

– Да, с диагностикой в настоящее время все не так просто. В первую очередь родители обращают внимание на трудности при ходьбе и поэтому идут к ортопедам, а те, как правило, про это заболевание не знают. Так, пока ребенок попадет к неврологу, может пройти несколько лет. Да и не каждый невролог знает это заболевание! Два года назад я стал вести базу наших пациентов. Беру у них кровь, собираю клиническую информацию: что мальчики еще могут делать, чего уже не могут, в каком возрасте садятся в инвалидное кресло. К нам приезжают со всей России и даже из сопредельных государств – Белоруссии, Украины, Киргизии, Казахстана, Таджикистана. Там врачи вообще не знают, что с такими пациентами делать, и очень их боятся. Так вот, сейчас в моей базе 356 пациентов с миодистрофией Дюшенна и Беккера. А по некоторым расчетам, только в России должно быть около 4000 пациентов. Где они? Неизвестно. Врач-невролог по месту жительства может сказать, что ваше заболевание не лечится, ребенок скоро умрет. И родители ничего не делают. Хотя у них есть возможность обратиться в региональное отделение Минздрава – там дают бесплатное направление в Москву на обследование.

Сильно мешает диагностике задержка умственного развития, которая в той или иной степени встречается у 30 процентов пациентов. Например, полгода назад я поставил диагноз девятилетнему пациенту, у которого была очень выраженная задержка развития, и его наблюдали как пациента с аутистическим расстройством.

При миодистрофии Дюшенна креатинкиназа (КФК) в крови повышена в сотни раз! А у нас до сих пор не все врачи знают, что такое анализ КФК. Например, из Тульской области приезжает мальчик со значением КФК 25 единиц. Мы переделываем анализ, и оказывается, что у него на самом деле 25 000 единиц! А часто КФК вообще не смотрят. В основном делают анализы АЛТ и АСТ. Это ферменты, которые в сознании врачей плотно связаны с инфекционными заболеваниями печени – гепатитами, гепатозами, циррозом печени. И, когда врач получает повышенный АЛТ и АСТ, он решает, что у ребенка гепатит. Но в данном случае АЛТ и АСТ имеют внепеченочное происхождение – они выбрасываются в кровь при разрушении мышц.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– Какие методы диагностики должны применяться в первую очередь?

– Можно сделать биопсию мышечной ткани и МРТ мышц. Эти методы позволяют увидеть, что мышечная ткань замещается жировой или на месте мышц разрастаются соединительные ткани.
Но так как мы имеем дело с генетическим заболеванием, для диагностики важно сделать правильный генетический анализ. В российских лабораториях он до сих пор делается методом ПЦР, который позволяет оценить наличие только 19 экзонов. Да, это набор наиболее часто встречающихся мутаций, но не более того. Поэтому к нам приходит очень много пациентов якобы без мутаций. У них есть результат исследования, в котором написано, что мутация не обнаружена. А она у них есть, и, пока идут поиски, заболевание прогрессирует.

Существует современный тест MLPA, который позволяет оценить состояние всех 79 экзонов. Раньше мы сотрудничали с американской лабораторией в Юте, но два года назад сами стали делать его на хорошем уровне, который вполне сопоставим с зарубежными лабораториями.

– Если мутация обнаружена, что делать дальше? Можно ли помочь ребенку, существует ли поддерживающее лечение?

– Во-первых, хорошо себя зарекомендовала гормональная терапия – если вовремя назначить глюкокортикостероиды, то можно добиться пролонгации самостоятельного хождения на два-три года. При регулярном применении снимаются отек и воспаление, связанные с гибелью мышечных клеток, стабилизируется мышечная мембрана, что позволяет сохранить некоторое количество клеток. Обычно назначается один из двух препаратов – преднизолон или дефлазакорт. Дефлазакорт вызывает меньше побочных действий, но пока препарат не зарегистрирован на территории РФ.

Не так давно была доказана эффективность назначения ингибиторов АПФ для профилактики дилатационной кардиомиопатии. Это те препараты, которые обычно пьют бабушки для снижения давления. Однако наши коллеги из Института миологии в Париже провели исследование, которое показало, что при раннем назначении ингибиторов АПФ к 15 годам кардиомиопатия сформировалась всего у 20–30 процентов пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна (вместо 70 процентов, как было раньше). С этой же целью назначаются препараты, снижающие частоту сердечных сокращений.

Для профилактики остеопороза показано назначение препаратов, содержащих витамин D3 и кальций.

Обязательно нужно делать специальные растяжки ежедневно утром и вечером, а на ночь надевать тутора на голеностопные суставы. Это очень важно, однако родители не придают этому значения. На одном приеме у меня был папа больного мальчика – военный из Архангельска. Я показал ему, как делать растяжки, все объяснил. Через год они приезжают – отличное состояние суставов, даже лучше, чем было. Проходит еще год – ребенок продолжает ходить! Оказалось, что папа ежедневно, старательно, в точности выполняет все указания. А кто-то говорит: у нас ребенок хныкал и мы перестали делать. И результат соответствующий…

Часто дети перестают ходить не из-за мышечной слабости как таковой, а из-за жутко запущенных контрактур, с которыми не работают родители или врачи – физические терапевты.

Мнение эксперта

Первая и основная программа фонда – "Мы вместе". Это, например, проведение психолого-реабилитационных лагерей. В семьях, где ребенок с редким диагнозом лишен медицинского сопровождения, встречи с коллективом высокопрофессиональных специалистов трудно переоценить. Но если для москвичей мы регулярно проводим встречи в родительском клубе, то с жителями регионов в этом смысле сложнее. Поэтому дважды в год, осенью и весной, семьи со всей России приезжают на неделю в пансионат в Калужской области. Ребята знакомятся, рукодельничают, проходят тренинги, организуют квесты, а в других аудиториях родители общаются со специалистами. В лагерь приезжают детский и взрослый психологи, невролог, кардиолог, пульмонолог – штучные профессионалы, которых в России можно по пальцам пересчитать. Участие в программе бесплатно для всех семей, в которых есть ребенок с миодистрофией Дюшенна, фонд также берет на себя транспортные расходы.

В этом году у нас стартовала медицинская программа "Клиника МДД". Очередь в федеральное лечебное учреждение для наших ребят сейчас составляет примерно год, а для прогрессирующего заболевания – это совершенно неприемлемый срок. Теперь у нас появилась возможность за два дня провести полное обследование тех детей, которые находятся в этом списке ожидания, или подопечных ребят старше 18 лет, которым и обратиться некуда.
В Европе с миодистрофией Дюшенна живут в среднем около 30 лет. К сожалению, в России ребята часто уходят в возрасте двенадцать-четырнадцать-шестнадцать лет из-за того, что им оказывается помощь без учета особенностей заболевания. Например, после потери способности к хождению у ребят быстро слабеют диафрагмальные мышцы, снижается кашлевой рефлекс. В результате ребята не могут самостоятельно кашлять, чтобы откашливать мокроту при простуде или гриппе. И, если врач назначит муколитик, увеличивающий мокроту, ребенок не сможет откашлять ее и начнет задыхаться. В лучшем случае ему сделают дырку в горле и он будет дышать через трахеостому. Еще дадут кислород без контроля газов крови, чем только ухудшат ситуацию. В худшем его не спасут.

Чтобы такого не случалось, медицинскому персоналу необходимо знать особенности этого заболевания и особенности оказания помощи. Семье нужно учиться правильно жить с заболеванием. Респираторные упражнения и физическая терапия, дренажный массаж и откашливатель. В этом залог качества и продолжительности жизни ребят с МДД. Благодаря этому за рубежами нашей родины ребята живут в среднем на 10 лет дольше.
Ребятам нужны индивидуальные ортопедические коляски, регулярный прием лекарств. Все это родители вынуждены оплачивать сами, так как пока в России миодистрофия Дюшенна не имеет стандарта оказания медицинской помощи и ребята лишены системной медицинской помощи. Но сначала необходимы самостоятельные клинические рекомендации по ведению пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Затем стандарт оказания медицинской помощи. На сегодняшний день это одна из самых главных задач.

Елена Шеперд

Соучредитель фонда для детей с миодистрофией Дюшенна "МойМио"

– Но все же, несмотря на глюкокортикостероиды и растяжки, заболевание прогрессирует и его невозможно остановить. Или возможно? Я знаю, что в настоящее время проходят различные эксперименты, например, испытывается метод лечения под названием экзон-скиппинг. Что это такое и действительно ли он лечит мутированный ген?

– Слово skip по-английски означает "прыжок". Идея заключается в том, что "перепрыгивание" определенных экзонов в гене приводит к восстановлению рамки считывания. А это значит, что в клетках начинает вырабатываться укороченный дистрофин и болезнь переходит в более сохранную форму Беккера.

Две зарубежные компании – Prosensa (Нидерланды) и Sarepta (США) – проводили клинические испытания экзон-скиппинга 51-го экзона, под которые подходили пациенты с определенными делециями – приблизительно 13 процентов Дюшеннов. Мы принимали участие в третьей фазе клинических испытаний: из 186 пациентов со всего мира восемь были нашими. Раз в неделю в течение нескольких лет мальчикам делалась подкожная инъекция. Однако после анализа данных оказалось, что в результате исследований не было получено никакой статистически достоверной разницы между теми пациентами, которые получали лечение, и теми, которые получали плацебо. Фирма Prosensa, которая разрабатывала препарат, обанкротилась. Сейчас эти исследования и клинические испытания по экзон-скиппингу продолжает американская компания Sarepta.

Теоретически этот метод подходит только для пациентов с часто встречающимися делециями, что составляет примерно половину больных мальчиков. Разработка одного препарата для экзон-скиппинга стоит миллиарды долларов, и для пациентов с редкими делециями ее, конечно, делать не будут.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– Я слышала также, что уже существует препарат "Трансларна", который очень дорого стоит и в России не продается.

– Да, аталурен, или "Трансларна", подходит только для пациентов с точечными стоп-мутациями. Он способен отыскивать неправильно возникший стоп-сигнал и прочитывать ген сквозь него. Препарат действительно очень дорогой: курс лечения на ребенка весом 25 килограммов в год составляет около 600 тысяч евро.

– И есть люди, которые его покупают?

– Со слов компании "PTC", производящей препарат, его принимают до тысячи человек. В США он пока не одобрен, а в Евросоюзе получил одобрение с условием, что компания проведет еще одно клиническое испытание. В Россию компания пока не обращалась за регистрацией. Даже если они проявят желание и подадут документы, этот процесс может занять несколько лет. В России есть несколько пациентов, которым препарат "Трансларна" был закуплен при помощи благотворительных фондов. Пока же планируется клиническое исследование, куда мы постараемся включить максимально возможное количество наших пациентов.

– Какие еще испытания проводятся сейчас в мире?

– Их очень много. Во французском Институте миологии сейчас ведутся испытания на животных, которых заражают вирусными векторами, несущими микродистрофин. Эту генетическую структуру сажают на аденовирус, из которого предварительно выделяют все паталогические ДНК, и затем он должен заразить каждую клеточку организма, чтобы в ней начался синтез дистрофина. Проблема в том, что аденовирус не способен заключить в себя всю нуклеотидную последовательность гена – настолько она огромная. Поэтому может использоваться только микроген, что позволит лишь перевести форму Дюшенна в более сохранную форму Беккера, а не полностью восстановить синтез дистрофина. Но МРТ и биопсии мышц показывают, что в результате исследований у лабораторных животных некоторые мышечные клетки действительно начинают вырабатывать дистрофин, и это очень хорошо.

Есть и гипотезы, связанные со стволовыми клетками. Делая МРТ мышц, мы видим, что до пяти-шести лет у пациентов с миодистрофией Дюшенна мышцы не изменены. Возможно, это происходит за счет работы стволовых клеток. Когда мышечная клетка гибнет, на ее место приходит стволовая, пытается заместить ее и как-то работать. И так происходит, пока запас стволовых клеток не истощается. Но пока это только гипотеза.
Существует идея использования "уснувшего" гена – утрофина. Это такой эмбриональный дистрофин – он работает, только когда плод находится в эмбриональном состоянии, а затем инактивируется. Если каким-то образом снять блокировку и вновь заставить его функционировать, то он вполне может замещать неполноценный белок дистрофин и восстанавливать нормальную работу мышц.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– А какие исследования проводятся в России?

– К сожалению, у нас наблюдается гигантский провал в этом научном направлении. Если государство не тратит ничего на свою науку, то потом придется тратить огромные деньги за чужую. И в 1990-е, и в 2000-е годы, и до сих пор на изучение нервно-мышечных заболеваний не выделяется никаких бюджетных денег. Наше отделение из 30 коек целиком создано на энтузиазме сотрудников. Но мы клиницисты, мы не можем в стационаре разрабатывать препараты, работать с молекулами, лабораторными животными. Это работа для молекулярных биологов, ветеринаров, фармацевтов, провизоров-технологов и других. И только после того как будет доказана безопасность испытываемой молекулы-препарата, проводятся клинические испытания первой, второй и третьей фазы, в которых уже могут принимать участие пациенты.

– Кто же оплачивает зарубежные исследования?

– Например, во Франции Институт миопатии живет только за счет пожертвований. Ежегодно в декабре родители детей с нервно-мышечными заболеваниями устраивают мощную благотворительную акцию "Телетон", в которой принимают участие звезды шоу-бизнеса, популярные телеведущие, актеры. Каждый желающий может в прямом эфире позвонить и пожертвовать любую сумму на исследования. В результате ежегодно они собирают миллионы евро! Их примеру последовали в США, Великобритании, Италии. У нас в этом смысле больше распространена адресная помощь. Люди собирают деньги на конкретную операцию, покупку кресла для конкретного ребенка, но не на научные исследования. В России априори считается, что всю научную деятельность ведут государственные НИИ и там что-то наверняка делается, хотя это совсем не так.

Единственные российские научные исследования по Дюшенну, которые сейчас ведутся, – это малоизвестный частный проект, у которого только один спонсор – отец больного мальчика.

Мнение эксперта

Наша компания возникла три года назад, когда у сына моего знакомого диагностировали миодистрофию Дюшенна. Выяснилось, что заболевание никак не лечат, есть лишь методы поддерживающей терапии, но прогноз все равно неблагополучный.

Экзон-скиппинг 51-го экзона, который в тот момент разрабатывали Prosensa и Sarepta, не подходил нашему пациенту. Мы решили сделать это по-другому, повторяли описанные эксперименты раз за разом, но смогли убедиться только в том, что этот подход не работает, соответственно, надо искать новый.

Полтора года назад благодаря новым технологиям стало возможно доставлять в клетки генные конструкции с помощью аденоассоциированных вирусов. Сейчас мы разрабатываем препарат, который будет доставлять микроген в клетки. Пока проходят эксперименты на мышах, и, как только мы поймем, что технология работает, начнем синтезировать вирусы в больших количествах и приступим к доклиническим исследованиям.

Конечно, мы не единственная организация, которая развивает вирусный подход. Но обычно делают упор на микродистрофин, а мы больше работаем с микроутрофином. По нашим ожиданиям, этот подход подойдет всем пациентам, независимо от вида мутации.

Денис Решетов

Биоинженер и биоинформатик, директор по науке компании "Марлин Биотех"

– Вам психологически легко работать с больными детьми, зная о том, что их ждет?

– Конечно, детей очень жалко, но кто-то же должен им помогать. Когда я был молодым специалистом, то одно время думал, что схожу с ума. Было такое впечатление, что все дети вокруг больные. Тогда я устроился в поликлинику на четверть ставки, ведь там на приеме были одни здоровые дети! Легко и приятно смотреть на здоровых детей! И постепенно в голове все устаканилось.

На самом деле гораздо труднее общаться с родителями. У наших родителей первая реакция – неприятие. Они не верят диагнозу, считают его ошибочным, некоторые едут перепроверяться в Израиль или США. Думаю, это срабатывает механизм психологической защиты. А вот с теми родителями, которые принимают заболевание, работать уже значительно легче.

– Если бы у вас была возможность перебраться за рубеж, вы бы ею воспользовались?

– Такая возможность была, но все-таки только здесь я ощущаю себя на своем месте. Да, существуют различные ограничения, но я делаю все, что от меня зависит. Принимаю пациентов, читаю лекции студентам на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова. И мечтаю, что когда-нибудь и в России появится нервно-мышечный центр.

Алена Водопьянова